VERS DE NOUVEAUX MEDICAMENTS ANTI-TUMORAUX ?

26 mai 2016

Le réticulum endosplasmique d'une cellule (coloration rouge). Crédit : A. Weston, Wellcome image

De nombreux cancers résistent aux chimiothérapies actuellement disponibles. Une équipe de l'unité Inserm 1113 de Strasbourg, spécialisée dans la recherche sur les cancers digestifs et urologiques a obtenu in vitro des résultats encourageants avec une nouvelle classe de molécules, au mécanisme d'action radicalement différent de celui des anti-tumoraux classiques.

La plupart des thérapies anticancéreuses actuelles agissent en induisant l’élimination des cellules tumorales par apoptose, directement ou non. Or, dans de nombreuses tumeurs, les cellules cancéreuses finissent par acquérir des mutations qui leur permettent de résister à ce mode d’action. "Il fallait donc trouver des molécules tuant les cellules cancéreuses par d'autres voies", souligne Christian Gaiddon, responsable de l'équipe de recherche Voies de signalisation du stress cellulaire et pathologies, à Strasbourg*. Depuis quelques années déjà, des complexes comprenant un atome métallique (or, fer, ruthénium, cuivre...) ont montré une activité cytotoxique sur des cellules cancéreuses, in vitro. "Ces molécules représentent un espoir, à condition de mieux connaître leurs mécanismes d'action qui restent énigmatiques", insiste le chercheur.

L'équipe strasbourgeoise s'est associée au département de chimie de l'université de Singapour pour explorer l’effet de complexes moléculaires de ce type, à base de ruthénium. Il s'agissait de créer de nombreux variants à partir d'un même squelette de base, puis de tester pour chacun d'eux la relation entre structure chimique et toxicité. Cette évaluation a été réalisée in vitro, sur différentes lignées de cellules de cancer de l'estomac et du côlon. Deux composés (RAS-1H et RAS-1T), différant légèrement de par le type de radical chimique branché sur leur cœur de ruthénium, ont été plus particulièrement étudiés.

cellules dont le réticulum endoplasmique apparait en fluorescence (vert). Crédit : M. Uhlen

Il s’est avéré que ces deux molécules induisent la mort des cellules tumorales, y compris dans les lignées résistantes à l'apoptose. Les chercheurs ont montré qu’elles agissent en activant une autre voie de mort cellulaire programmée, celle du stress du réticulum  endoplasmique. Qui plus est, ces deux composés, bien que chimiquement très proches, n'induisent pas ce stress de la même manière. L'un déclenche la production de dérivés réactifs de l'oxygène (radicaux libres), l'autre non.

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Source
Chaow MJ et al. Structural tuning of organoruthenium compounds allows oxidative switch to control ER stress pathways and bypass multidrug resistance. Chemical Science (2016) doi: 10.1039/c6sc00268d

Contact chercheur
Christian Gaiddon :  unité Inserm 1113 "Voies de signalisation du développement et du stress cellulaire dans les cancers digestifs et urologiques"
gaiddon{at]unistra.fr


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