IDENTIFICATION D’UN NOUVEAU GENE IMPLIQUE DANS L’HYPOPLASIE PONTOCEREBELLEUSE

18 août 2017

Les hypoplasies pontocérébelleuses constituent un groupe de maladies principalement caractérisées par un développement insuffisant du cervelet et du tronc cérébral qui sont diversifiées tant d’un point de vue clinique que génétique. Bien que des mutations dans 13 gènes différents aient déjà été identifiées comme responsables de ce groupe de maladies, 25 % des cas restent encore inexpliqués. L’équipe de Jamel Chelly à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (laboratoire Inserm 964)  a mis à jour un nouveau gène impliqué. Ces travaux ont été publiés le 17 août dans The American Journal of Human Genetics.

Bien que les caractéristiques cliniques varient largement, les dix sous-types répertoriés  d'hypoplasies pontocérébelleuses sont généralement associées à une déficience intellectuelle. Dans la plupart des cas, la maladie est sévère et la durée de vie souvent limitée. 

Dans cette étude, les chercheurs de l’équipe de Jamel Chelly ont révélé l’implication de mutations du gène TBC1D23 chez les enfants de trois familles présentant les signes cliniques de la maladie. L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) montre chez ces patients un développement insuffisant du tronc cérébral avec un cervelet en forme de petit papillon, une microcéphalie et des anomalies du corps calleux. Les patients présentent des troubles moteurs et de la coordination, un retard mental plus ou moins prononcé, des troubles du comportement ainsi que des traits autistiques.

IRM cérébrales de personnes atteintes de mutations TBC1D23. La première rangée montre des coupes sagittales de quatre individus différents présentant une hypoplasie pontocerebellaire (PCH) (flèches blanches) ; une hypoplasie du corp callosum (F1-II-3, double pointe de flèche) et une agénèse du corp callosum (F1 II-2 et F2 II-4, pointes de flèches). La deuxième rangée présente des sections axiales révélant un cervelet peu développé, en forme de papillon (asterisque rouge).

Les chercheurs ont par ailleurs révélé que la sous expression du gène TBC1D23 affecte le positionnement des neurones au cours du développement du cortex ainsi que la formation de prolongements nerveux. Le disfonctionnement de ce gène, qui code pour une protéine impliquée dans le transport intracellulaire, perturbe ce dernier, ce qui contribuerait aux anomalies du développement et aux troubles neurologiques.

Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le développement du système nerveux central et révèlent l’implication du gène TBC1D23 dans l’hypoplasie pontocérébelleuse. Ce gène devrait donc être dépisté chez les patients présentant les symptômes de cette maladie pour lesquels l’analyse des gènes déjà connus s’avère négative.

Cette étude est financée par l’ANR, par la Fondation maladies rares, par la Fondation pour la recherche médicale et par l’IdEx de Strasbourg.

> Consulter le site de l'IGBMC : www.igbmc.fr

Source
E. Ivanova et al.Homozygous truncating variants in TBC1D23 cause pontocerebellar hypoplasia and alter cortical development. The American Journal of Human Genetics., édition en ligne du 17 août 2017

Contact chercheur 
Ekaterina Ivanova, Unité mixte 964 "Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC)"
 ivanova[at]igbmc.fr
Tel : 03 88 65 56 24


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